Die genomische Komplexität der primären …

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  • Figur 3. Assoziation zwischen Umlagerung Breakpoints und genomweite Transkriptions / Histonmarkierungen in Prostatakrebs.

    ein. Lage von intragenischen Stützpunkte in CADM2. b. CADM2 auseinanderbrechbare durch FISH in einem unabhängigen Prostata-Tumor nachgewiesen. c. Lage von intragenischen Stützpunkte in PTEN (Oben) und MAGI2 (Boden). d. MAGI2 Inversion durch FISH in einem unabhängigen Prostata-Tumor nachgewiesen, unter Verwendung von Sonden flankieren MAGI2 (Rot und grün) und eine externe Referenzsonde auch auf Chromosom 7Q (grün). Die Sonden und Strategie zur Erfassung von neuen Umlagerungen von FISH werden in Diagrammform in Ergänzungs Fig. 8.

    Bei den Männern in den Vereinigten Staaten, Konten von Prostatakrebs für mehr als 200.000 neue Krebsfälle und 32.000 Todesfälle pro Jahr 1. Obwohl Androgenentzugtherapie Ausbeuten vorübergehende Wirksamkeit, die meisten Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs schließlich von ihrer Krankheit sterben. Diese Aspekte unterstreichen die kritische Notwendigkeit sowohl genetischen Grundlagen und neue therapeutische Targets bei Prostatakrebs zu artikulieren.

    Die letzten Jahre haben eine deutliche Expansion in unserem Verständnis der somatischen genetischen Grundlagen von Prostatakrebs angekündigt. Von erheblicher Bedeutung ist die Entdeckung von rezidivierenden Genfusionen gewesen, die ETS Transkriptionsfaktoren unter der Kontrolle von Androgen-responsive oder andere Promotoren 2. 3. 4. 5. Diese Ergebnisse legen nahe, dass genomische Umlagerungen machen einen großen Antriebsmechanismus Prostatakarzinogenese umfassen kann. Andere Arten von somatischen Veränderungen greifen auch wichtige Mechanismen 6. 7. 8; Jedoch bleibt das gesamte Spektrum von Prostatakrebs genomischen Veränderungen unvollständig charakterisiert. Darüber hinaus, obwohl die Androgen-Signalisierung Achse haben einen wichtigen therapeutischen Brennpunkt 9. 10. relativ wenige zusätzliche drug targets stellt noch durch genetische Untersuchungen von Prostatakrebs 11. erarbeitet zusätzliche genomische Veränderungen zu entdecken, die tödlichen Prostatakrebs untermauern können, führten wir paired- Ende, massiv parallele Sequenzierung auf Tumor und abgestimmt normalen genomische DNA von sieben Patienten, die mit &# X02018; mit hohem Risiko&# X02019; primären Prostatakrebs.

    Abbildung 1: Grafische Darstellung von sieben Prostatakrebs Genome.

    Tabelle 1: Landschaft von somatischen Veränderungen in primären humanen Prostatakrebs

    Zwei Gene (SPTA1 und SPOP ) Beherbergten Mutationen in zwei von sieben Tumoren. SPTA1 kodiert für ein Gerüstprotein in erythroiden Zellform Spezifikation beteiligt, während SPOP kodiert für einen Modulator von Daxx-vermittelten Ubiquitinierung und Transkriptionsregulation 20. SPOP Mutationen überschritten den erwarteten Hintergrundrate in diesen Tumoren (Q = 0,055). (Q ist definiert als die falsche Entdeckung Rate (FDR) -corrected P Wert.) Außerdem SPOP auch in einer separaten Studie von Prostatakrebs gefunden wurde 21. Modifikatoren Interessanterweise ist das Chromatin deutlich mutiert CHD1. CHD5 und HDAC9 wurden in 3 von 7 Prostatakrebs mutiert. Diese Gene regulieren embryonalen Stammzellen Pluripotenz, Genregulation und Tumorsuppressions- 22. 23. 24. Die Mitglieder des HSP-1 Stressantwort-Komplex (HSPA2. HSPA5 und HSP90AB1 ) Wurden ebenfalls in drei von sieben Tumoren mutiert. Die entsprechenden Proteine ​​mit einem Chaperon-Komplex, der durch mehrere Anti-Krebs-Medikamente in der Entwicklung 25. Weiterhin gezielt bilden, fanden wir einen einzigen KEGG Weg &# X02018; Antigenverarbeitung und Präsentation&# X02019; deutlich mutiert von 616 unterschiedlichen Gen-Sets werden entsprechend Genfamilien und bekannten Wege (Q = 0,0021). Dieses Ergebnis ist faszinierend, da der klinische Nutzen im Zusammenhang mit der Immuntherapie für Prostatakrebs 26. 27. Andere bekannte Krebs-Gene in einzelnen Tumoren mutiert waren, einschließlich Prkci und DICER. Somit können einige Codierung Mutationen Prostata tumorigenesis und mögliche therapeutische Interventionen beitragen.

    Eine detaillierte Prüfung dieser Chromosomenaberrationen zeigte ein charakteristisches Muster von ausgewogenen Bruch und in soliden Tumoren bisher nicht beobachtet Wiedereintritt: mehrere Genome komplexer Inter- enthalten und intra-chromosomalen Ereignisse im Zusammenhang mit einem Austausch von &# X02018; Unterbrechungs Arme&# X02019 ;. Eine Mischung aus chimärischen Chromosomen wurde dadurch erzeugt wird, ohne gleichzeitigen Verlust an genetischem Material (das heißt, alle balancierten Translokationen erzeugten Unterbrechungspunkte, veranschaulicht konzeptionell in Fig. 2a).

    Figur 2: Komplexe strukturelle Umlagerungen in Prostatakrebs.

    Figur 3: Assoziation zwischen Umlagerung Breakpoints und genomweite Transkriptions / Histonmarkierungen in Prostatakrebs.

    Auf der Grundlage dieser Ergebnisse führten wir Analysen ähnlich den Chromatinzustand in Vcap Zellen verglichen Muster von anderen Krebsarten zu Umlagerung. Keine statistisch signifikante Korrelationen oder inverse Korrelationen wurden aus einer Melanomzelllinie 18 eine nicht-kleinzelligem Lungenkrebs-Zelllinie 17 oder eine primäre nicht-kleinzelligem Lungentumor 38 (Supplementary Abb erhalten zwischen Vcap ChIP-seq Daten und Umlagerung Grenzwerte beobachtet . 5 und Ergänzungs Tabelle 6). Jedoch Umlagerungen von 16 von 18 Brusttumoren und Zelllinien untersucht, um ein Muster 28 der Vereinigungs ähnlich dem in Prostatatumor PR-2832 (Supplementary Fig. 6) beobachtet gezeigt. Bemerkenswert ist, auch Unterbrechungspunkte in diesen Tumoren waren stark mit Östrogenrezeptor (ER) Bindungsstellen aus der Brustkrebszelllinie MCF-7 (Ref. 39) abgeleitet verbunden. Darüber hinaus beobachteten wir eine starke Assoziation zwischen ER ChIP-seq Spitzen von MCF-7 und alle Vcap ChIP-seq Spitzen entsprechenden Chromatin zu öffnen, AR und ERG-Bindung (P     10 &# X02212; 90; Ergänzende Abb. 6). Somit können Muster von offenen Chromatinstruktur sein hoch überlappende in einigen Hormon-driven Krebszellen. Solche Regionen mit Standorten von somatischen Umlagerung in Krebserkrankungen der Prostata, Brust und möglicherweise andere Gewebe korrelieren signifikant können.

    Sechzehn Gene beherbergt eine somatische Umordnung in mindestens zwei Prostatatumoren (Supplementary Tabelle 7) und vier enthaltenen Umlagerungen in drei von sieben Tumoren. Zusätzlich zu TMPRSS2 und ERG. Letztere enthalten CSMD3 und CADM2 (Cell adhesion molecule 2). Diese Gene wurden bei einer Frequenz jenseits dass zufällig erwartet neu angeordnet, auch nach Korrektur für die Gen-Größe (Supplementary Tabelle 8). CSMD3 kodiert für ein Riesen-Gen, das mehrere CUB und Sushi-Wiederholungen enthält. Allerdings haben wir nicht beobachten, zusätzliche CSMD3 Umlagerungen von FISH in einer unabhängigen Analyse von 94 Prostatatumoren (Supplementary Fig. 8).

    CADM2 kodiert für ein Nectin artiges Element der Immunglobulin-ähnlichen Zelladhäsionsmoleküle. Mehrere Nectin-ähnliche Proteine ​​zeigen Eigenschaften Tumorsuppressor in verschiedenen Kontexten. Analyse von Einzel-Nukleotid-Polymorphismus (SNP) array abgeleitete Kopienzahl Profile von Tumoren und Zelllinien 41. 42 schlägt vor, dass CADM2 wohnt, nicht in der Nähe einer fragilen Stelle (Supplementary Abb. 9). Zur gleichen Zeit wird die Komplexität der CADM2 Umlagerungen (Abb. 4a) schlug vor, dass eine einfache FISH Validierungsansatz unzureichend erweisen könnte die Gesamthäufigkeit zu bestimmen, CADM2 Störung. Dennoch abgeschirmt wir eine unabhängige Gruppe von 90 zusätzlichen Prostatatumoren eine Verwendung &# X02018; auseinanderbrechbare&# X02019; FISH-Test entwickelt, die zur Abfrage CADM2 locus (Supplementary Fig. 8). CADM2 Aberrationen wurden in 6 von 90 Proben (. 4b 5 Umlagerungen und 1 Kopie Gewinn) nachgewiesen. Diese Ergebnisse bestätigten, dass CADM2 wiederkehrend ist bei Prostatakrebs gestört, und sie sind wahrscheinlich eine untere Schranke für die tatsächliche Prävalenz vertreten von CADM2 Veränderung in dieser Bösartigkeit.

    Abbildung 4: Eine Störung der CADM2 und das PTEN Weg von Umlagerungen.

    ein. Lage von intragenischen Stützpunkte in CADM2. b. CADM2 auseinanderbrechbare durch FISH in einem unabhängigen Prostata-Tumor nachgewiesen. c. Lage von intragenischen Stützpunkte in PTEN (Oben) und MAGI2 (Boden). d. MAGI2 Inversion durch FISH in einem unabhängigen Prostata-Tumor nachgewiesen, unter Verwendung von Sonden flankieren MAGI2 (Rot und grün) und eine externe Referenzsonde auch auf Chromosom 7Q (grün). Die Sonden und Strategie zur Erfassung von neuen Umlagerungen von FISH werden in Diagrammform in Ergänzungs Fig. 8.

    Zwei Prostata-Tumoren enthaltenen Grenzwerte innerhalb der PTEN Tumorsuppressor-Gen 6 (Fig. 4c). In beiden Fällen erzeugt die Umlagerungen heterozygote Deletionen, die durch FISH-Analyse (Supplementary Fig. 10) bestätigt. In einem Tumor (PR-0581), PTEN Umlagerung Zusammen trat mit einer Dinucleotid Insertion innerhalb der PTEN kodierende Sequenz (wie oben beschrieben).

    Während die beiden PTEN Umlagerungen beteiligt chromosomale Kopie Verlust, die MAGI2 Umlagerungen waren ausgeglichen Ereignisse (Supplementary Abb. 11). Mögen CSMD3 und CADM2. MAGI2 erscheint nicht in der Nähe einer fragilen Stelle (Supplementary Abb. 9) zu wohnen. Wir abgeschirmt 88 unabhängige Prostatatumoren FISH Inversion unter Verwendung von Sonden und identifiziert drei zusätzliche Proben beherbergen ähnliche Inversionen, von denen jede Wildtyp für PTEN Störung war (Abb. 4d und Ergänzungs Abb. 8). Wie bei CADM2 Diese Fische können Feststellungen oben, unterschätzen die wahre Häufigkeit der MAGI2 Störung bei Prostatakrebs.

    Wir analysierten weiter die PTEN und MAGI2 Loci mit hoher Dichte SNP-Arrays unter Verwendung von 66 primären Prostatakrebs erhalten. Wie in Ergänzungs gezeigt. 11. Brenn somatischen Deletionen die Auswirkungen auf PTEN Locus wurden häufig in diesen Tumoren beobachtet, wie erwartet. Interessanterweise wurden keine somatischen Kopienzahl Veränderungen an der beobachtete MAGI2 Locus in entweder gefunden Prostatatumor enthalten MAGI2 Umlagerungen von Genomsequenzierung (Supplementary Fig. 11). Verständlicherweise kann diese Region auch Gene, deren Verlust beherbergen würde Prostatakrebszellen schädlich sein. Allgemeiner gesagt, legen diese Ergebnisse nahe, dass umfangreiche Schrotflinte Paired-End-Sequenzierung (wie Ansätze mit niedrigerer Auflösung gegen) erforderlich sein können, durch somatische Veränderungen bei Prostatakrebs gezielt das Kompendium von Genen zu erarbeiten.

    Frühere Studien von gentechnisch veränderten Mausmodellen haben gezeigt, dass die Kombination von ERG Dysregulation und PTEN Verlust der Bildung von aggressiven Prostatatumoren triggert 48. 49. Dieselbe Kombination einen Subtyp von humanen Prostatakrebs durch schlechte Prognose 50. Die Entdeckung gekennzeichnet, identifiziert von MAGI2 genomische Umlagerungen bei Prostatakrebs schlägt vor, dass sowohl die Abfrage PTEN und MAGI2 Loci könnte Prognostik und zur Stratifizierung von Patienten für klinische Studien von PI3-Kinase-Pathway-Inhibitoren verbessern. Weitere mutierte Gene in dieser Studie legen nahe, auch interessante therapeutische Möglichkeiten entdeckt. Zum Beispiel stellt das Vorhandensein von Punktmutationen denen Chromatin modifizierenden Gene und die HSP-1 Stressantwort-Komplex (durch mehrere Medikamente in der Entwicklung gezielt, die das Hsp90-Chaperon-Protein enthält) die Möglichkeit, dass diese zellulären Prozesse anzielbare Abhängigkeiten in einigen Prostata-Tumoren darstellen. Insgesamt vollständige Genomsequenzierung von einer großen Anzahl von primären und metastatischen Prostatakrebsen rezidivierende verspricht eine genetische Kartografie zu definieren, die in Tumor Klassifizierung hilft, ausarbeitet Mechanismen der Karzinogenese und identifiziert neue Ziele für die therapeutische Intervention.

    Die vollständigen Genome von sieben Prostata-Tumoren und Patienten abgestimmten normalen Proben wurden auf etwa das 30-fache haploiden Abdeckung auf einem Illumina GA II-Sequenzierer. Die DNA wurde aus Patientenblut extrahiert und von Tumoren nach radikaler Prostatektomie und wurde in umfangreichen Qualitätskontrollverfahren unterzogen DNA strukturelle Integrität, Genotyp Konkordanz und Tumor Reinheit und Ploidie zu überwachen. Standard-Paired-End-Bibliotheken (

    400-bp-Einsätze) wurden sequenziert als 101 bp Paired-End liest. Raw Sequenzierungsdaten wurden von Illumina Software verarbeitet und an den Picard Pipeline übergeben, die eine einzige BAM-Datei für jede Probe erzeugt die Speicherung aller liest mit gut kalibrierte Qualitätswerte zusammen mit ihren Ausrichtungen zu dem Referenzgenom. BAM-Dateien für jeden Tumor / Normalprobenpaare wurden durch die Pipeline analysiert Firehose das volle Spektrum von somatischen Mutationen in jedem Tumor zu charakterisieren, einschließlich Basenpaar-Substitutionen, kurze Einfügungen und Löschungen, und große strukturelle Umlagerungen. Eine Untergruppe von Basenpaar-Mutationen und Umlagerungen wurden mit unabhängigen Technologien, um validiert die Spezifität der Erkennungsalgorithmen zu bewerten. FISH wurde auch für ausgewählte rezidivierenden Umlagerungen durchgeführt. Die Standorte aller Umlagerungs Grenzwerte wurden im Vergleich zu früher veröffentlichten ChIP Bindung Spitzen aus verwandten Zelltypen für die globale Verbindungen zwischen Umlagerungen und eine Reihe von epigenetischen Markierungen zu testen. Eine vollständige Beschreibung der Materialien und Methoden in Ergänzende Informationen zur Verfügung gestellt.

    • Abstrakt •
    • Einführung •
    • Landschaft genomischer Veränderungen •
    • Komplexe Muster einer ausgewogenen Umlagerungen •
    • Verband der Umlagerungen und epigenetische Markierungen •
    • Recurrent Umlagerungen beteiligt CADM2
    • Umlagerungen zu stören PTEN und MAGI2
    • Diskussion •
    • Methoden •
    • Referenzen •
    • Danksagungen •
    • Informationen zum Autor •
    • Zusatzinformationen •
    • Bemerkungen
      1. Jemal, A. Siegel, R. Xu, J. & Ward, E. Krebsstatistiken, 2010. CA Cancer J. Clin. 60. 277 &# X02013; 300 (2010)
        • ISI
        • PubMed
        • Artikel
        • Tomlins, S. A. et al. Recurrent Fusion TMPRSS2 und ETS-Transkriptionsfaktor-Gene in Prostatakrebs. Wissenschaft 310 644 &# X02013; 648 (2005)
          • ChemPort
          • ISI
          • PubMed
          • Artikel
          • Tomlins, S. A. et al. Verschiedene Klassen von Chromosomenaberrationen erstellen onkogenen ETS-Fusionen in Prostatakrebs. Nature 448. 595 &# X02013; 599 (2007)
            • ChemPort
            • ISI
            • PubMed
            • Artikel
            • Helgeson, B. E. et al. Charakterisierung von TMPRSS2: ETV5 und SLC45A3: ETV5 Genfusionen in Prostatakrebs. Cancer Res. 68. 73 &# X02013; 80 (2008)
              • ChemPort
              • ISI
              • PubMed
              • Artikel
              • Tomlins, S. A. et al.TMPRSS2: ETV4 Genfusionen definieren einen dritten molekularen Subtyp von Prostatakrebs. Cancer Res. 66. 3396 &# X02013; 3400 (2006)
                • ChemPort
                • ISI
                • PubMed
                • Artikel
                • Li, J. et al.PTEN. ein putatives Protein-Tyrosin-Phosphatase-Gen im menschlichen Gehirn, Brust und Prostatakrebs mutiert. Wissenschaft 275. 1943 &# X02013; 1947 (1997)
                  • ChemPort
                  • ISI
                  • PubMed
                  • Artikel
                  • Visakorpi, T. et al.in vivo Amplifikation des Androgen-Rezeptor-Gens und Progression von menschlichem Prostatakrebs. Nature Genet. 9. 401 &# X02013; 406 (1995)
                    • Artikel
                    • Taylor, B. S. et al. Integrative Genomprofilerstellung von menschlichen Prostata-Krebs. Cancer Cell 18 11 &# X02013; 22 (2010)
                      • ChemPort
                      • ISI
                      • PubMed
                      • Artikel
                      • Tran, C. et al. Entwicklung einer zweiten Generation Antiandrogen zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs. Wissenschaft 324. 787 &# X02013; 790 (2009)
                        • ChemPort
                        • ISI
                        • PubMed
                        • Artikel
                        • Attard, G. et al. Phase-I-Studie mit einem selektiven Inhibitor von CYP17, Abirateron-Azetat, bestätigt, dass die Kastration-resistenten Prostatakrebs häufig bleibt Hormon angetrieben. J. Clin. Oncol. 26. 4563 &# X02013; 4571 (2008)
                          • ChemPort
                          • ISI
                          • PubMed
                          • Artikel
                          • Palanisamy, N. et al. Rearrangements des RAF-Kinase-Weg in Prostatakrebs, Magenkrebs und Melanom. Nature Med. 16. 793 &# X02013; 798 (2010)
                            • Artikel
                            • Krzywinski, M. et al. Circos: eine Informations Ästhetik für vergleichende Genomik. Genome Res. 19. 1639 &# X02013; 1645 (2009)
                              • ChemPort
                              • ISI
                              • PubMed
                              • Artikel
                              • Ley, T. J. et al. DNA-Sequenzierung eines zytogenetisch normalen akuten myeloischen Leukämie-Genoms. Nature 456. 66 &# X02013; 72 (2008)
                                • ChemPort
                                • ISI
                                • PubMed
                                • Artikel
                                • Shah, S. P. et al. Mutations-Entwicklung in einem lobular Brusttumor bei single nucleotide Auflösung profiliert. Nature 461. 809 &# X02013; 813 (2009)
                                  • ChemPort
                                  • ISI
                                  • PubMed
                                  • Artikel
                                  • Mardis, E. R. et al. Recurring durch Sequenzierung eine akute myeloische Leukämie-Genoms gefunden Mutationen. N. Engl. J. Med. 361. 1058 &# X02013; 1066 (2009)
                                    • ChemPort
                                    • ISI
                                    • PubMed
                                    • Artikel
                                    • Ding, L. et al. Genom Umbau in einem basal-like Metastasierung von Brustkrebs und Xenotransplantat. Nature 464. 999 &# X02013; 1005 (2010)
                                      • ChemPort
                                      • ISI
                                      • PubMed
                                      • Artikel
                                      • Pleasance, E. D. et al. Eine nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Krebs-Genom mit komplexen Signaturen von Tabak-Exposition. Nature 463. 184 &# X02013; 190 (2010)
                                        • ChemPort
                                        • ISI
                                        • PubMed
                                        • Artikel
                                        • Pleasance, E. D. et al. Ein umfassender Katalog von somatischen Mutationen von einem menschlichen Krebsgenom. Nature 463. 191 &# X02013; 196 (2010)
                                          • ChemPort
                                          • ISI
                                          • PubMed
                                          • Artikel
                                          • Berger, M. F. et al. Integrative Analyse des Melanoms Transkriptom. Genome Res. 20. 413 &# X02013; 427 (2010)
                                            • ChemPort
                                            • ISI
                                            • PubMed
                                            • Artikel
                                            • Kwon, J. E. et al. BTB-Domäne-enthaltendes Speckle-Typ POZ-Protein (SPOP) dient als Adapter von Daxx für Ubiquitinierung von Cul3-basierte Ubiquitin-Ligase. J. Biol. Chem. 281. 12664 &# X02013; 12672 (2006)
                                              • ChemPort
                                              • ISI
                                              • PubMed
                                              • Artikel
                                              • Kan, Z. et al. Diverse somatische Mutation Muster und Pathway Veränderungen in menschlichen Krebserkrankungen. Nature 466. 869 &# X02013; 873 (2010)
                                                • ChemPort
                                                • ISI
                                                • PubMed
                                                • Artikel
                                                • Gaspar-Maia, A. et al. CHD1 regelt offene Chromatin und Pluripotenz embryonaler Stammzellen. Nature 460. 863 &# X02013; 868 (2009)
                                                  • ChemPort
                                                  • ISI
                                                  • PubMed
                                                  • Artikel
                                                  • Zhang, C. L. McKinsey, T. A. & Olson, E. N. Vereinigung der Klasse II Histon-Deacetylasen mit Heterochromatin Protein 1: mögliche Rolle für Histon-Methylierung in Kontrolle der Muskeldifferenzierung. Mol. Zelle. Biol. 22. 7302 &# X02013; 7312 (2002)
                                                    • ChemPort
                                                    • ISI
                                                    • PubMed
                                                    • Artikel
                                                    • Bagchi, A. et al. CHD5 ist ein Tumorsuppressor bei menschlichen 1p36. Zelle 128 459 &# X02013; 475 (2007)
                                                      • ChemPort
                                                      • ISI
                                                      • PubMed
                                                      • Artikel
                                                      • Perle, L. H. Prodromou, C. & Workman, P. Das Hsp90 Chaperon: ein offener und klarer Fall für die Behandlung. Biochem. J. 410 439 &# X02013; 453 (2008)
                                                        • ChemPort
                                                        • ISI
                                                        • PubMed
                                                        • Artikel
                                                        • Kantoff, P. W. et al. Sipuleucel-T-Immuntherapie für die Kastration-resistentem Prostatakrebs. N. Engl. J. Med. 363. 411 &# X02013; 422 (2010)
                                                          • ChemPort
                                                          • ISI
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                                                          • Artikel
                                                          • Kantoff, P. W. et al. Die Gesamtüberlebensanalyse einer Phase-II randomisierten kontrollierten Studie eines Pockenvirus-basierten PSA-gezielte Immuntherapie bei metastasiertem Kastration-resistentem Prostatakrebs. J. Clin. Oncol. 28. 1099 &# X02013; 1105 (2010)
                                                            • ChemPort
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                                                            • PubMed
                                                            • Artikel
                                                            • Stephens, P. J. et al. Komplexe Landschaften somatischer Umlagerung in menschlichen Brustkrebsgenome. Nature 462. 1005 &# X02013; 1010 (2009)
                                                              • ChemPort
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                                                              • Artikel
                                                              • Barbie, D. A. et al. Systematische RNA-Interferenz zeigt, dass onkogene KRAS-driven Krebserkrankungen erfordern TBK1. Nature 462. 108 &# X02013; 112 (2009)
                                                                • ChemPort
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                                                                • Osborne, C. S. et al. Aktive Gene dynamisch an gemeinsam genutzten Standorten der laufenden Transkription colokalisieren. Nature Genet. 36. 1065 &# X02013; 1071 (2004)
                                                                  • Artikel
                                                                  • Lin, C. et al. Kernrezeptor-induzierten Chromosomen Nähe und DNA-Brüche zu Grunde liegen spezifische Translokationen bei Krebs. Handy 139. 1069 &# X02013; 1083 (2009)
                                                                    • ChemPort
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                                                                    • Mani, R. S. et al. Induzierte chromosomalen Nähe und Genfusionen in Prostatakrebs. Wissenschaft 326. 1230 (2009)
                                                                      • ChemPort
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                                                                      • Artikel
                                                                      • Haffner, M. C. et al. Androgen-induzierte TOP2B-vermittelte Doppelstrangbrüchen und Prostatakrebs Genumlagerungen. Nature Genet. 42. 668 &# X02013; 675 (2010)
                                                                        • Artikel
                                                                        • Lieberman-Aiden, E. et al. Eine umfassende Kartierung von weitreichende Wechselwirkungen zeigt Faltung Prinzipien des menschlichen Genoms. Wissenschaft 326. 289 &# X02013; 293 (2009)
                                                                          • ChemPort
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                                                                          • Yu, J. et al. Ein integriertes Netzwerk von Androgen-Rezeptor, polycomb und TMPRSS2-ERG-Gen-Fusionen in der Prostatakrebsprogression. Cancer Cell 17 443 &# X02013; 454 (2010)
                                                                            • ChemPort
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                                                                            • Artikel
                                                                            • Lin, B. et al. Integrierte Expressionsprofilen und ChIP-seq-Analysen der Wachstumshemmung Antwortprogramm des Androgen-Rezeptors. PLoS ONE 4. e6589 (2009)
                                                                              • ChemPort
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                                                                              • Birney, E. et al. Identifizierung und Analyse von Funktionselementen in 1% des menschlichen Genoms durch das ENCODE Pilotprojekt. Nature 447. 799 &# X02013; 816 (2007)
                                                                                • ChemPort
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                                                                                  • ChemPort
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                                                                                  • Krum, S. A. et al. Einzigartige ER &# X003B1; cistromes steuern zelltypspezifische Genregulation. Mol. Endocrinol. 22. 2393 &# X02013; 2406 (2008)
                                                                                    • ChemPort
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                                                                                      • ChemPort
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                                                                                        • ChemPort
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                                                                                          • ChemPort
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                                                                                          • Wu, X. et al. Beweise für die Regulierung des PTEN Tumorsuppressor durch eine Membran-lokalisierten multi-PDZ-Domäne enthält Gerüstprotein MAGI-2. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97. 4233 &# X02013; 4238 (2000)
                                                                                            • ChemPort
                                                                                            • PubMed
                                                                                            • Artikel
                                                                                            • Vazquez, F. et al. Die Phosphorylierung des PTEN Schwanz wirkt als hemmender Schalter durch ihre Rekrutierung in einem Proteinkomplex zu verhindern. J. Biol. Chem. 276. 48627 &# X02013; 48630 (2001)
                                                                                              • ChemPort
                                                                                              • ISI
                                                                                              • PubMed
                                                                                              • Artikel
                                                                                              • Sjoblom, T. et al. Die Konsensus-kodierenden Sequenzen der menschlichen Brust und Darmkrebs. Wissenschaft 314. 268 &# X02013; 274 (2006)
                                                                                                • ChemPort
                                                                                                • ISI
                                                                                                • PubMed
                                                                                                • Artikel
                                                                                                • Parsons, D. W. et al. Eine integrierte genomische Analyse der menschlichen Glioblastom. Wissenschaft 321. 1807 &# X02013; 1812 (2008)
                                                                                                  • ChemPort
                                                                                                  • ISI
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                                                                                                  • Die Cancer Genome Atlas Research Network Umfassende genomischen Charakterisierung definiert menschlichen Glioblastom-Gene und Kernwege. Nature 455. 1061 &# X02013; 1068 (2008)
                                                                                                    • ChemPort
                                                                                                    • PubMed
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                                                                                                    • Carver, B. S. et al. Aberrant ERG Ausdruck kooperiert mit Verlust von PTEN Krebsprogression in der Prostata zu fördern. Nature Genet. 41. 619 &# X02013; 624 (2009)
                                                                                                      • Artikel
                                                                                                      • King, J. C. et al. Kooperativität von TMPRSS2-ERG mit PI3-Kinase-Signalweg-Aktivierung in Prostata oncogenesis. Nature Genet. 41. 524 &# X02013; 526 (2009)
                                                                                                        • Artikel
                                                                                                        • Han, B. et al. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung Studie zeigt Vereinigung von PTEN Deletion mit ERG-Umlagerung bei Prostatakrebs Progression. Mod. Pathol. 22. 1083 &# X02013; 1093 (2009)
                                                                                                          • ChemPort
                                                                                                          • ISI
                                                                                                          • PubMed
                                                                                                          • Artikel

                                                                                                          Wir danken R. Leung und alle Mitglieder des Broad Institute Sequencing-Plattform. Diese Arbeit wurde von der Prostate Cancer Foundation / Movember (TRGMARLAG) unterstützt wurde, das Howard Hughes Medical Institute (TRG), das National Human Genome Research Institute (SBGESL), die Kohlberg-Stiftung (PWKLAG), das National Cancer Institute (NCI; FDMARMM) die NCI Early Detection Research Network (MAR), die National Institutes of Health (LAG), dem Department of Defense (FD), die Dana-Farber / Harvard Cancer Center Prostate Cancer SPORE Zuschuss 2 P50 CA090381-11 (PWK) und der Starr Cancer Consortium (MFBFDMARLAG).

                                                                                                          2011-02-15 10.04

                                                                                                          Renan Chen sagte:

                                                                                                          Die Sequenzierung des Genoms öffnet die Tür der personalisierten Therapie

                                                                                                          Renan Chen, Yingmin Liang
                                                                                                          Abteilung für Hämatologie, Tang du Hospital, Vierte Military Medical University, Xian 710038, China
                                                                                                          E-Mails: chen-renan@163.com, liangym@fmmu.edu.cn. Tel. +86 029 84777726

                                                                                                          Dieser Artikel ist unter den Bedingungen der Creative Commons Namensnennung-Keine kommerzielle Nutzung-Share Alike-Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/) verteilt, die Verteilung ermöglicht und der Vervielfältigung in jedem Medium , vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden. Diese Lizenz erlaubt es nicht, eine kommerzielle Nutzung, und abgeleitete Arbeiten müssen unter der gleichen oder ähnlichen Lizenz lizenziert werden.

                                                                                                          Zusammenfassung des Bearbeiters

                                                                                                          Prostatakrebs ist eine häufige Ursache für männliche Krebs verursachten Todesfälle. Vollständige Genomsequenzierung von sieben &# X27; mit hohem Risiko&# X27; primären Prostatakrebs und ihre gepaart normalen Pendants zeigt nun, bisher unbekannte ausgewogene Umlagerungen, bei denen mehrere intra- und inter chromosomalen Loci ihre Unterbrechungs Arme ohne Verlust an genetischem Material auszutauschen. Die Anomalien scheinen durch Fehler in der Transkription oder abnormal Chromatinstruktur entstehen, und Gene betroffen sind die bekannten Prostata Tumor-Suppressor PTEN ebenso gut wie MAG12. ein Gen, die zuvor nicht in der Prostata tumorigenesis verwickelt.

                                                                                                          Herausgeber’s Wahl

                                                                                                          Bildquelle: Wes Fernandes / Natur

                                                                                                          ZUSAMMENHÄNGENDE POSTS